Estudios clínicos en humanos con ácido hialurónico
Continuamente se fabrican hidrogeles mejorados que buscan maximizar el efecto del tratamiento. Uno de ellos se llama Gel-One, que se compone de un producto llamado Gel-200, un hidrogel de hialuronato reticulado [43]. Se demostró por primera vez que este producto produce efectos condroprotectores, antiinflamatorios y analgesia duradera en modelos de ratones con OA [43]. Se demostró que otro producto nuevo, HYA-JOINT Plus, produce un efecto más fuerte y duradero sobre el dolor en comparación con Synvisc-one, que muchos médicos utilizan actualmente en inyecciones intraarticulares [44]. Además, el producto Cingal combinó hidrogeles de AH con hexacetónido de triamcinolona, un corticoesteroide de acción prolongada que previamente se demostró que ayuda con la artritis [45]. Un ensayo clínico mostró que Cingal proporcionó un alivio inmediato y a largo plazo del dolor, la rigidez y la función relacionados con la osteoartritis durante 26 semanas en comparación con la solución salina [45]. Además, se ha utilizado un nuevo producto llamado Cartistem emparejado de hidrogeles de HA con células madre mesenquimales derivadas de la sangre del cordón umbilical humano [46]. A diferencia de las CMM autólogas habituales, estas células madre alogénicas se aíslan de forma no invasiva y han mostrado una gran capacidad de expansión, lo que permite una plétora de células para aplicaciones terapéuticas [46]. Además, se demostró previamente en un modelo de osteoartritis en ovejas que las MSC alogénicas tienen una eficacia de tratamiento similar a las MSC autólogas [34]. En un ensayo clínico, el producto mostró un tejido de reparación en maduración a las 12 semanas y una disminución del dolor a las 24 semanas, los cuales se mantuvieron estables durante 7 años de seguimiento [33].
Durante las últimas décadas, varios ensayos clínicos han estado desarrollando muchas preparaciones de HA e investigando su eficacia y seguridad. Aunque muchos estudios han demostrado que el uso de inyección de HA intraarticular sería una opción beneficiosa, no quirúrgica para la OA y puede retrasar la necesidad de un reemplazo articular [47]. Sin embargo, existe una controversia en curso sobre la efectividad clínica y la sostenibilidad de la inyección intraarticular de HA para pacientes con OA. En 2004, Altman et al. [48] concluyó que Durolane® (un producto estabilizado sin animales con HA de muy alto peso molecular; 100 000 kDa) [49] no es beneficioso y no tiene superioridad sobre los grupos tratados con placebo en términos del índice de osteoartritis de las universidades de Western Ontario y McMaster. (WOMAC) y otros parámetros de eficacia. Además, Lundsgaard et al. [50] demostraron que no hay ninguna diferencia significativa entre la inyección intraarticular de HA (Hylagan®; 6000 kDa) y la inyección de solución salina fisiológica en pacientes con artrosis de rodilla.
La influencia de la masa molecular de HA en la eficacia clínica y funcional sigue siendo discutible. En 2005, Karatosun y sus colegas [51] informaron que no existe una diferencia estadísticamente significativa entre las inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico de alto y bajo peso molecular para pacientes con artrosis de rodilla en etapa tardía. Ambos grupos experimentaron una mejora sustancial en los parámetros de resultado en el último seguimiento. Por otro lado, Berenbaum et al. [1] demostraron que 3 inyecciones semanales de GO-ON (HA de peso molecular intermedio; 800-1500 kDa) tenían superioridad estadística (IC del 95 % todos > 0, p = 0,021) sobre Hyalgan® (HA de peso molecular bajo; 500-730 kDa) para los síntomas de OA de rodilla durante 6 meses.
Muchos ensayos y metanálisis recientes han evaluado y demostrado la superioridad sustancial del HA inyectable sobre el grupo de placebo para el alivio del dolor y la eficacia funcional [52]. El ensayo clínico realizado por Brandt et al. [48] y Día et al. [49] indicaron que la HA es segura y bien tolerada para inducir una mejoría clínicamente significativa en pacientes con artrosis de rodilla de leve a moderada. Además, Neustadt et al. [53] informó que HMW-HA (Orthovisc®) también mejora el resultado clínico en la etapa avanzada de OA (KL grado 4).
Uno de los principales temas controvertidos en este campo es el momento y la duración de la inyección y si puede tener un impacto en su eficacia y sostenibilidad. Cubukuc et al. [51] compararon las 3 inyecciones semanales intraarticulares de Hylan GF 20 y solución salina en pacientes con artrosis. Informaron que el alivio óptimo del dolor se notó en el grupo de HA ya en la 3.ª semana, mientras que la mejora funcional se observó en la 8.ª semana. En 2006, Patrella et al. [54] diseñaron un ensayo controlado aleatorizado para determinar la diferencia entre tres y seis inyecciones semanales consecutivas de HA. Demostraron que no hay diferencias entre 3 y 6 inyecciones de HA con respecto al dolor, la función y la satisfacción del paciente. En 1999, Huskisson et al. [53] demostraron que 5 inyecciones intraarticulares semanales de hialuronato de sodio (Hyalgan A) proporcionarían una mejoría sintomática que persistió durante 6 meses. Recientemente, dos ensayos clínicos aleatorizados controlados grandes confirmaron que 5 inyecciones IA semanales de HA (Hyalgan) en pacientes con artrosis de rodilla proporcionaron un alivio sostenido del dolor y mejoraron la función del paciente, y fueron al menos tan eficaces con menos reacciones adversas como el tratamiento continuo con naproxeno durante 26 semanas [55, 56]. Desde el punto de vista de la rentabilidad, Hyalgan® y Supartz® se consideran económicamente factibles para proporcionar un alivio rápido del dolor y resultados funcionales en comparación con Orthovisc® y Synvisc®. A pesar de la mayor cantidad de inyecciones requeridas en los cursos de Hyalgan® y Supartz®, todavía cuesta menos a los planes de atención médica que Synvisc® [57].
Se han realizado muchos ensayos para investigar el papel de la inyección intraarticular de HA en el alivio de los síntomas de la artrosis de cadera. Un ensayo clínico aleatorizado comparó la inyección de HA con la inyección de plasma rico en plaquetas (PRP), Battaglia et al. [58] demostraron que HA es superior a PRP en pacientes con artrosis de cadera sintomática en términos de alivio del dolor y mejora funcional. En 2003, Vad et al. [ 59 ] informó que tres inyecciones de HA serían seguras y una opción esencial para la OA de cadera de leve a moderada para producir un alivio rápido del dolor. Sin embargo, no mostraron eficacia para los pacientes con artrosis grave de cadera. Aparte de que la inyección intraarticular de AH de bajo y alto peso molecular fue notablemente eficaz en el alivio del dolor, también se asoció con una reducción del 48,2 % del consumo de AINE al tercer mes en comparación con los valores basales [60]. La conclusión del metanálisis de 26 ensayos clínicos indicó que la inyección de AH se consideraría como la mejor línea conservadora para la artrosis de cadera con un alivio sustancial del dolor y una mejora de la función. Sin embargo, no existe evidencia clara que demuestre su capacidad para modificar los cambios morfológicos o radiológicos de la cadera patológica [61].
Un metanálisis reciente que incluye nueve ensayos clínicos que exploran la eficacia de la inyección de HA intraarticular para el tratamiento de la artrosis de tobillo y para investigar los efectos de los regímenes modificados de HA. Sus resultados sugieren que la administración de HA intraarticular puede reducir significativamente el dolor en pacientes con artrosis de tobillo. Además, la HA intraarticular probablemente fue superior a otras terapias conservadoras. Sugirieron que el uso de dosis múltiples con un volumen de inyección adecuado lograría los máximos efectos terapéuticos [62].
En 2013, un estudio piloto examinó la eficacia de la inyección intraarticular de Euflexxa en 22 pacientes con osteoartritis de la articulación subastragalina [63]. Euflexxa es un AH de sodio al 1 % creado mediante bioingeniería que no requiere reticulación, tiene un rango de peso molecular de 2,4 a 3,6 mDa y se sintetiza mediante fermentación controlada [55]. El estudio mostró que los pacientes experimentaron una mejora significativa en las puntuaciones del pie trasero del tobillo de la American Orthopaedic Foot and Ankle Society y en la evaluación de la escala analógica visual, así como en una mayor distancia de caminata tolerada [63]. Asimismo, se llevó a cabo un ensayo clínico para explorar la eficacia y la seguridad del medicamento con sulfato de condroitina HA Arthrum HCS [64]. Arthrum HCS es una mezcla de 40 mg de ácido hialurónico y 40 mg de sulfato de condroitina en una solución de 2 ml [64]. Investigaron a ciento doce pacientes y demostraron que Arthrum redujo la subpuntuación A de WOMAC en las evaluaciones a intervalos de 1, 3 y 6 meses después del tratamiento [64]. Además, el ensayo mostró que los pacientes mejoraron su movilidad y redujeron su consumo de analgésicos [64]. Además, Xin et al. diseñó un estudio clínico para comparar la eficacia y seguridad de dos fármacos diferentes de hialuronato de sodio, Adant® y Artz® [65]. La principal diferencia entre los dos fármacos es el proceso de fabricación, con Adant® fabricado por fermentación y Artz® fabricado por extracción de cresta de gallo [65]. El estudio concluyó que ambos fármacos mostraron una reducción significativa en las puntuaciones VAS sin mostrar una diferencia significativa en eficacia y seguridad [65]. Además, se realizó otro ensayo clínico para comprobar la seguridad y la eficacia de Hyalubrix a través de un estudio observacional de la práctica médica habitual [66]. Hyalubrix es una solución estéril y no pirogénica de sal sódica HA con un peso molecular de alrededor de 1500 kDa que se produce por fermentación bacteriana [67]. El estudio mostró que hubo una mejora estadísticamente significativa en las puntuaciones VAS, HAQ y EuroQol, mientras que solo mostró una tasa de eventos adversos del 0,8% [66].
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